在医药与农用化学品造作领域，陆续多步流动合成技术因无需分离中央体、传质传热效能高、工艺安全可控蹬着势，被视为推动行业向陆续化出产转型的主题技术
。然而，高低游反映兼容性差是多步流动合成面对的主题挑战，持久造约着该技术的规；
。

近日，内江大学陈芬儿/刘晨曦钻研团队在《JACS Au》结合颁发一篇关于多步流动合成的论文《Enhancing Reaction Compatibility in Telescoped Multistep Flow Synthesis via Hybridizing Micro Packed-Bed/Micro Tubing Reactors: Application to Cyproflanilide and Broflanilide》，聚焦串联多步流动合成中的反映兼容性难题，提出微填充床反映器（μPBRs）-微管反映器（μTRs）混合流动系统的创新战术，并成功利用于间二酰胺杀虫剂环丙氟虫胺和溴虫氟苯双酰胺的八步流动合成，为陆续化药物 / 农用化学品出产提供了关键技术支持
。

尊龙凯时人生就是搏为该钻研提供了注射泵、柱塞泵、氢气产生器、单通路催化剂评价装置等设备支持，并提供了氢化反映所用的非均相催化剂
。

导图

陆续多步合成的困境

陆续多步流动合成通过微通路（内径 50-3000μm）将多步反映串联，可躲避传统批次 “一锅法" 的效能低、安全性差等问题
。但反映类型的多样性（如非均相氢化、均相酰胺偶联、双相脱卤等）对溶剂、温度、压力的差距化需要，引发了四大主题挑战：一是催化剂交叉传染，导致后续反映失活；二是溶剂 / 试剂不匹配，需频仍切换溶剂，减弱绿色化学优势；三是气体依赖性反映（如氢化）的压力节造繁琐；四是yiran气体（如 H?）的安全风险
。

此前，行业提出的解决规划均存在显著短板：均相微反映器级联虽反映快，但合用领域窄；微填充床反映器串联需频仍沉装催化剂，操作复杂；固相流动系统则面对溶剂依赖性树脂溶胀问题
。因而，开发兼具兼容性、矫捷性与经济性的混合流动系统，成为突破陆续合成技术瓶颈的关键
。

μPBRs-μTRs 的创新战术

针对性解决传统串联流动合成中 “反映前提不兼容、操作复杂、安全性低" 等主题问题，钻研团队创新性地将微填充床反映器（μPBRs）与微管式反映器（μTRs）串联，构建职能分工、优势协同的混合流动平台
。并从反映器设计、反映前提筛选到工艺放大，构建了齐全的混合流动合成钻研系统，具体步骤如下：

1. 反映器系统搭建与参数设定

μPBRs 设计：填充 Pd/C、Ni 等非均相催化剂，选取 PFA（全氟烷氧基烷烃）材质 tubing（内径 1.6 mm 或 4.8 mm），凭据气 - 液流动个性公式推算停顿功夫，节造反映压力（如氢化反映 0.8 MPa）和温度（60-130℃），并集成氢气自动分离装置，预防下游气体滋扰
。

μTRs 设计：选用内径 50-3000 μm 的石英或 PFA 微管，搭配微混合器（加强液 - 液 / 气 - 液混合），通过高精度泵节造流快（如 20 mL/min），结合在线温度传感器调控反映温度（如酰胺偶联 90℃、溴化反映 130℃），针对低溶化度底物（如 5b）选取循环流动设计，耽搁反映接触功夫
。

系统集成：通过阀门和连收受将 μPBRs 与 μTRs 串联，实现 “硝基还原（μPBRs）→还原胺化（μPBRs）→酰胺偶联（μTRs）→酯水解（μTRs）" 的无缝衔接，中央无需离线处置，同时建设在线取样口用于反映监控（如 NMR 跟踪中央体天生）
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2. 反映前提筛选与优化战术

溶剂筛
。赫攵 N - ； - N - 烷基苯胺中央体（5a、5b），别离测试甲苯、乙腈、EtOAc-EtOH（30:1, v/v）等溶剂，评估其对各步反映兼容性（如氢化反映效能、酰胺偶联收率）的影响，最终确定 5a 用甲苯、5b 用乙腈作为 “通用溶剂"，削减溶剂切换步骤
。

关键试剂与催化剂优化：在亚磺酸盐脱卤反映中，筛选相转移催化剂（PTC），对比季铵盐与二苯并 - 18 - 冠 - 6 的催化成效，发现后者可将收率提升 15%；在溴化反映中，以 N - 溴代丁二酰亚胺（NBS）为溴源，测试乙腈、甲苯等溶剂代替 DMF 的可行性，确定 130℃下乙腈为较优选择（转化率 100%）
。

双活化战术开发（针对杀虫剂合成）：针对胺 6（十氟苯胺衍生物） 亲核低的问题，设计 “酰氯原位天生 + 碱介导脱质子" 双活化步骤，筛选 SOCl?用量（1.0 mol/L）、碱种类（LiHMDS、NaHMDS）及反映温度（100-130℃），通过节造变量法确定较优前提
。

3. 工艺放大与机能验证

幼试验证：在毫升级反映器中（μPBRs 体积 60 mL、μTRs 体积 60 mL），实现 5a、5b 及中央体 6 的合成，验证各步反映收率和功夫不变性（陆续运行 24 幼时）
。

中试放大：将亚磺酸盐脱卤反映的 μTRs 内径从 1.6 mm 扩大至 4.8 mm（体积 720 mL），维持流快和温度不变，测试产量提升成效（从 21.3 g / 天增至 1.5 kg / 天），同时监测反映 pH（维持 5-6）和产品纯度（HPLC 检测 > 98%）
。

对照尝试：针对每一步关键反映，设置间歇反映对照组（一样底物、试剂用量），对比流动系统与传统步骤在收率、功夫、溶剂毒性等方面的差距（如 Cyproflanilide 的酰胺偶联步骤，流动系统收率 90%、功夫 7.5 分钟，间歇反映收率 19%、功夫 3 幼时），验证流动系统的机能
。

混合流动系统的利用

钻研以 “N - ； - N - 烷基苯胺类药效团（药物 / 农用化学品主题结构）" 和两种杀虫剂（Cyproflanilide、Broflanilide）为合成指标，验证了混合流动系统的有效性，关键了局如下：

1. N - ； - N - 烷基苯胺的 4 步串结合成（硝基还原→还原胺化→酰胺偶联→酯水解）

底物 1（5a，Cyproflanilide 中央体）：以甲苯为溶剂，总反映功夫 15.5 分钟，收率 87%，远优于传统间歇合成（>9 幼时，收率 86%）；

底物 2（5b，Broflanilide 中央体）：优化为乙腈作 “通用溶剂"，总反映功夫 13.8 分钟，收率 84%，解决了间歇合成中 “溶剂不兼容导致的收率低（69%）" 问题；

主题突破：μPBRs 的非均相加氢步骤兼容后续均相反映的溶剂系统，无需溶剂切换，且催化剂无溶出
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2. 杀虫剂关键中央体 6 的 2 步合成（亚磺酸盐脱卤→溴化）

亚磺酸盐脱卤（水 / 油 biphasic 反映）：参与二苯并 - 18 - 冠 - 6 作为相转移催化剂（PTC），实现冠醚推进该类反映；流动系统中反映 1.5 幼时，收率 85%，而间歇反映需 8.5 幼时且收率仅 68%；放大后产量达 1.5 kg / 天（4.8 mm 内径微管反映器），pH 不变在 5-6，无需持续滴加碱中和；

溴化反映：用乙腈（130℃）代替传统高毒溶剂 DMF，30 分钟内转化，产品 6 收率 98%，解决了 “DMF 毒性和难回收" 问题
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3. 两种杀虫剂的 8 步全流程合成

Cyproflanilide：通过 “酰氯原位天生（130℃，30 分钟）+ 碱介导脱质子" 双活化战术，流动系统收率 90%（间歇反映收率仅 19%），出产效能 3.9 g / 幼时；

Broflanilide：针对底物 5b 溶化度差的问题，选取循环流动反映器天生酰氯，后续酰胺偶联 7.5 分钟实现，收率 86%（间歇反映收率 45%）；

绿色化学指标优化：预防使用氯代溶剂、DMF 蹬仔毒试剂，氢气代替传统金属还原剂（如 Fe/Zn），削减酸性废料天生，热 / 质传递效能提起落低热失控风险
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钻研结论和意思

本钻研通过 μPBRs-μTRs 混合战术，实现了陆续多步流动合成中 “非均相 - 均相 - 双相" 反映的高效兼容，其主题价值体此刻几个层面：

技术突破：提出 “混合反映器集成" 的新战术，为多步流动合成的反映兼容性问题提供通用解决规划；

利用落地：实现环丙氟虫胺和溴虫氟苯双酰胺的八步陆续流动合成，产品产率与纯度均优于传统工艺，为农用化学品陆续出产提供可复造的工业化规划，有望推动行业降本增效（如溴虫腈出产周期缩短 90%，成本降低 30% 以上）
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步骤学启迪：验证了混合反映器系统在溶剂适应性、催化剂固定化、工艺集成度上的优势，为药物及农化品陆续造作提供新方向，助力行业向 “绿色、高效、陆续" 转型
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将来，随着该系统在更多复猿辗视合成中的利用，以及自动化在线监测技术的整合，陆续多步流动合成有望成为医药与农用化学品造作的主流技术，推动行业进入 “微反映器驱动的陆续出产时期"
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重要图表

1、Figure 2：展示 Cyproflanilide 中央体 5a（15.5 min，87% 收率）和 Broflanilide 中央体 5b（13.8 min，84% 收率）的 4 步串联流动合成，凸显较传统间歇合成的效能优势
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2、Figure 3：拆解两种杀虫剂关键步骤 —— 亚磺酸盐脱卤（流动 1.5 h 85% 收率 vs 间歇 8.5 h 68% 收率）、溴化（乙腈代替 DMF，30 min 98% 收率）及最终偶联（收率 90%/86%），量化流动系统优势
。

3、Table 2：从收率、功夫、溶剂等 6 维度对比流动与间歇合成，如 5a 流动 15.5 min 87% 收率 vs 间歇 > 9 h 86% 收率，直观体现流动系统综合优势
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4、Supplementary Table 1：流动尝试设备信息表，其中，注射泵、柱塞泵、氢气产生器、催化剂评价装置为尊龙凯时人生就是搏提供的设备
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5、Supplementary Figure 7-9：别离展示 4 步串联流动合成的整体装置、微填充床？橛胛⒐苣？，标注各？榈奈露取⒀沽Α⒘骺斓裙丶问，齐全出现从硝基还原到酯水解的全流程设备配置
。其中蕴含尊龙凯时人生就是搏提供的氢气产生器/催化剂评价装置等主题组件以及射泵/柱塞泵
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参考文件

论文DOI：10.1021/jacsau.5c00771