2020年颁发于《广东化工》的论文《坎地沙坦酯工艺优化》，对以3 -氨基-2-(((2-氰基联苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯为肇始原料，经六步反映合成坎地沙坦酯的传统工艺进行多步骤优化，在中央体I和制品合成步骤，使用陆续化设备，提高反映的转化率和选择性，收率大幅提高。其中在制品坎地沙坦酯合成环节选取了尊龙凯时人生就是搏的H-FLOW全自动微反映加氢仪，为中央体V在固载固体酸催化下陆续氢化脱；ぬ峁┝丝康米〉纳璞钢С。

H-Flow全自动微反映加氢仪

H-Flow基于微反映加氢技术，将高纯氢气与陆续流动的反映物在装有催化剂的微填充柱内混归并产生反映，结合全流程自动节造、在线实时检测、样品自动采集职能让加氢反映从此变得安全、高效、节能。本仪器合用于尝试室内加氢工艺开发及催化剂急剧筛选，同时，高通量版可实现透风橱内加氢产品公斤级定造出产。

01 氢源矫捷：

可与氢气冈炜直接衔接，也可选配高压高纯氢气产生器。

02 过程强化:

整个加氢过程全流程节造，预防批次间差距。加氢过程强化，反映功夫缩短至3min内。

03 一机多用:

可实现前提筛选mg和g级产品造备及催化剂寿命评价，高通量版本可实现公斤级产品造备。

04 性质安全:

反映器体积幼，装置拥有性质安全属性。设备体积幼，可搁置在透风橱内工作。

05 利用宽泛:

200℃反映温度和10MPa系统工作压力，适合宽泛的加氢利用。

钻研亮点及意思

通过关键步骤陆续化反映刷新，突破了传统釜式反映器转化效能低、选择性差的技术瓶颈，实现了反映过程的精准控温、控快，提升了工艺不变性。最终大幅提升了产品收率与质量，为其工业化出产提供了高效、可行的技术规划。通过对反映试剂、催化剂、反映前提的优化，简化了工艺路线，并提升了制品收率与纯度。

本钻研为沙坦类抗高血压药物的合成工艺优化提供了新的钻研思路，证实了陆续化反映设备在杂环化合物合成、选择性脱；さ炔街柚械睦眉壑，丰硕了药物合成中陆续流反映的技术利用案例。

导图

尝试步骤

>>>> 原料及设备

尝试原料：选用碳酸氢钠、四乙氧基甲烷、NaN?、三苯基甲基氯、1 - 氯乙基环己基碳酸酯等分析纯/工业级化学试剂，以含量99.85%的USP级坎地沙坦酯尺度品作为对照基准，溶剂与酸碱调节剂均选用切合工业出产尺度的试剂。

尝试设备：选取安捷伦1260高效液相色谱仪、Bruker AC50 核磁共振仪、Waters Xevo G2-XS QTof质谱仪等进行产品检测与表征；选取康宁G1微通路反映器、尊龙凯时人生就是搏H-FLOW-S30 全自动微反映加氢仪进行陆续化反映。

>>>> 反映过程

坎地沙坦酯合成路线以环合、四氮唑化、水解、N -；ぁ⒊甚ァ⑼驯；の魈夥从巢街，顺次造备中央体 I 至 V，最终脱；さ玫娇驳厣程辊。项目组在传统合成工艺基础之上，优化合成各步骤反映，将中央体I和坎地沙坦酯的合成步骤改为陆续流反映，提高反映的转化率和选择性。

中央体 I（咪唑环中央体）：肇始原料与四乙氧基甲烷在微通路反映器中产生咪唑环合反映，优化溶剂为乙腈。反映温度 220℃，物料流快别离为20 mL/min、1.4 mL/min。反映后经冰水析晶、碱调 pH、真空干燥造得，摩尔收率 95.33%。

中央体 II（坎地沙坦甲酯）：中央体 I 经叠氮化、四氮唑化，以亚硝酰硫酸代替传统亚硝酸钠实现后续反映，经析晶、干燥造得，摩尔收率 95.0%。

中央体 III（坎地沙坦）：中央体 II 在NaOH水溶液中产生水解反映，经活性炭脱色、酸调 pH 结晶、水洗干燥造得，摩尔收率 90.67%。

中央体 IV（三苯基坎地沙坦）：中央体 III 在三乙胺催化下与三苯基氯甲烷产生N - ；し从，经萃取、活性炭脱色、正庚烷结晶造得，摩尔收率 90.05%。

中央体 V（三苯基坎地沙坦酯）：中央体 IV 与 1 - 氯乙基环己基碳酸酯产天生酯反映，经冰水析晶、乙腈打浆、真空干燥造得，摩尔收率 95.79%。

坎地沙坦酯制品：中央体 V 在尊龙凯时人生就是搏H-FLOW全自动微反映加氢仪中经固体酸催化剂（HND-580）催化，通过加氢脱；し从惩殉交；せ，经低温结晶、淋洗、真空干燥造得制品，摩尔收率 87.2%。

尝试了局

中央体I合成选取微通路设备，经溶剂筛选确定乙腈有好成效，解决了传统工艺需使用高沸点溶剂的问题。优化工艺后原料渣滓低于0.4%，比釜式反映器转化更优良。

中央体 II 的合成过程中使用亚硝酰硫酸包办亚硝酸钠成效更好，更方便车间操作，同时还能降低“三废"的排放。

中央体 IV 的合成过程通过优化水解溶剂和NaOH的浓度，预防杂质的产生，优化结晶系统使产品一次性切合质量要求，预防二次精造，降低出产成本。

坎地沙坦酯脱；げ街柩∪」淘毓烫逅岽呋侣叫饨，选择性高于97.5%，，一次结晶即可切合质量尺度，该步骤收率由釜式约50%提高至87.2%，大幅降低原料成本。

重要结论

本钻研以3-氨基-2-(((2-氰基联苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯为肇始原料，与四乙氧基甲烷环合为咪唑环，即1-((2-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(中央体I)，后经四氮唑化(中央体II)、水解(中央体III)、N-；(中央体IV)、成酯(中央体V)、脱；ざ米钪詹房驳厣程辊。

优化各步骤反映前提，并对各步骤进行陆续化摸索尝试，发现中央体I和坎地沙坦酯步骤出格适合在微通路反映，产品收率高、质量好。

六步收率别离达到95.3 %，95.0 %，90.7 %，90.1 %，95.8 %，87.2 %；总收率达到61.8 %。

反映路线图

参考文件

黄彬琪，林新鲜，马良秀，黄建烛，等. 坎地沙坦酯工艺优化［J］. 广东化工，2020，47（11）：54-55.